Publicerad: 2021-12-22 16:18 | Uppdaterad: 2022-01-03 12:11

Ny stamcellsbehandling till foster och spädbarn med svår benskörhet prövas

Stamcellsbehandling
Den första prenatala benbildande stamcellstransplantation genomfördes på Karolinska Universitetssjukhuset den 18 november. Foto: Cecilia Götherström.

En ny behandling prövas för att hjälpa barn som föds med en svår variant av benskörhet, osteogenesis imperfecta. Det är den första kliniska studien i världen där benbildande stamceller ges redan innan födseln för att öka barnets möjligheter till att bygga ett fungerande skelett. Karolinska Institutet sponsrar studien som i Sverige utförs på Karolinska Universitetssjukhuset.

Osteogenesis imperfecta är en medfödd genetisk sjukdom där proteinet kollagen typ 1 är defekt eller produceras i för liten mängd, vilket gör att skelettet inte kan lagra tillräckligt med kalk och bli starkt. Skelettet omsätts också för snabbt, vilket bidrar till svagheten.

De som lever med den allvarliga formen av sjukdomen kan, utan behandling, få hundratals frakturer under ett liv. De kan också drabbas av en extrem överböjlighet i ledband och ligament, sammantryckta ryggkotor och stora smärtor. I Sverige föds ungefär 5 barn per år med den svåra formen av osteogenesis imperfecta.

Den 18:e november genomfördes den första i världen prenatala (innan födseln) transplantationen av benbildande stamceller till ett foster med svår osteogenesis imperfecta. Familjen kom från Tyskland till Karolinska Universitetssjukhuset inom ramen för EU-samarbetet Boost Brittle Bones Before Birth (BOOSTB4). Barnet är nu fött och kommer att återvända till Karolinska Universitetssjukhuset för att upprepa behandlingen vid 3-5 månaders ålder.

BOOSTB4 är en fas I och II studie som utvärderar post- och prenatal behandling av de benbildande stamcellerna.

Benbildande stamceller

Cecilia Götherström
Cecilia Götherström. Foto: Emma Hatherley

– Tidigare forskning visar att det finns goda möjligheter för att behandlingen ska vara till nytta. Teorin är att stamcellerna söker sig till skelettet där de kan hjälpa till med benbildningen, säger Cecilia Götherström, som utvecklar den här typen av så kallade fetala mesenkymala stamceller i sin roll som forskare vid institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik på Karolinska Institutet.

Tolv spädbarn har under 2020 och 2021 fått samma typ av stamceller efter födseln, utan signifikanta biverkningar, och behandlingen har i november och december getts till ytterligare två ofödda barn.

Eva Åström
Eva Åström, privat foto.

–  Orsaken till att vi vill ge stamcellerna redan innan födseln är att färre av cellerna filtreras bort av lungorna då ett foster har annorlunda blodcirkulation och inte börjat andas på vanligt sätt ännu. Behandlingen får därför förutsättningar att bli mer effektiv. Det är förstås också positivt att kunna påverka barnets benbildning så tidigt i livet som möjligt, säger Eva Åström, läkare på Astrid Lindgrens Barnsjukhus, huvudprövare för BOOSTB4-studien samt anknuten forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa på Karolinska Institutet.

Forskningsprojektet är en del av Horizon 2020-programmet, EU:s största satsning på forskning och innovation samt Vetenskapsrådet.  Stamcellerna har tillverkats på speciallaboratoriet Vecura på Karolinska Universitetssjukhuset. De prenatala behandlingarna gjordes på Centrum för fostermedicin under ledning av verksamhetschef Peter Lindgren. Läkare Mikael Sundin, också anknuten forskare vid KI, utför de postnatala transplantationerna.

Denna nyhetsartikel är en kortare version av ett pressmeddelande från Karolinska Universitetssjukhuset.

Publicerad: 2021-11-18 14:20 | Uppdaterad: 2021-11-18 14:26

Sannolikt lägre risk för graviditetskomplikationer vid sars-cov-2-smitta än tidigare befarat

Mamma med nyfött barn
Foto: Getty Images.

Risken för graviditetskomplikationer hos mammor som smittats med sars-cov-2 är sannolikt lägre än flera tidigare studier visat. Det indikerar en svensk rikstäckande studie av alla gravida kvinnor som testats för sars-cov-2 mellan mars 2020 och januari 2021. Studien, som publicerats i BJOG: An international Journal of Obstetrics & Gynaecology och letts av forskare vid Karolinska Institutet, visar att sambandet varierar stort beroende på vilka rutiner som använts för testning av gravida kvinnor.

Professor Olof Stephansson
Professor Olof Stephansson. Foto: Ulf Sirborn.

– När vi tittar på kliniker som testat alla gravida kvinnor så ser vi att riskerna för graviditetskomplikationer vid positivt test för sars-cov-2 är betydligt lägre än när vi tittar på kliniker som inte testat alla. Detta innebär att selektiv testning, som är den i Sverige vanligaste rutinen för testning av gravida kvinnor, sannolikt överskattar risken för förlossningskomplikationer vid positivt testsvar, säger studiens försteförfattare Olof Stephansson, professor vid institutionen för medicin, Solna, på Karolinska Institutet.

Viruset sars-cov-2 kan orsaka covid-19-sjukdom men man kan också bära på viruset utan sjukdomssymptom. Enligt forskarna är en möjlig tolkning av skillnaderna att gravida med komplikationer testas oftare än de utan komplikationer, vilket leder till överskattning av risker när testningen är selektiv. Gravida med asymtomatisk eller mild infektion tenderar också att ha färre komplikationer än gravida med allvarlig covid-19 och därför testas i mindre utsträckning. Även andra hälsofaktorer, som fetma eller diabetes, kan påverka både risken för förlossningskomplikationer och vem som testas.

Analyserade över 88,000 förlossningar

Med hjälp av svenska registerdata kunde forskarna vid bland annat Karolinska Institutet, Örebro universitet och Sahlgrenska Universitetssjukhuset analysera utfall från totalt 88 593 förlossningar mellan 11 mars 2020 och 31 januari 2021, varav knappt 17 procent genomfördes på kliniker där alla gravida testades.

På sjukhus som testade alla gravida nära förlossningen syntes ingen statistiskt signifikant skillnad mellan barn till testpositiva och testnegativa mammor avseende dödfödsel och låga Apgarpoäng, som används för att mäta nyföddas vitalitet. På sjukhus med selektiv testning pekade dock statistiken på att barn till testpositiva mammor löpte fyra gånger högre risk för dödfödsel och mer än dubbelt så hög risk för låga Apgarpoäng än barn till mammor som testat negativt eller inte testats alls.

Vid allmän testning hade barn till testpositiva mammor två gånger högre risk för neonatalvård jämfört med barn till testnegativa mammor, vilket kan jämföras med det statistiska utfallet vid selektiv testning som indikerade tre gånger högre risk för neonatalvård för barn till testpositiva mammor. Även risken för prematur födsel var högre vid selektiv testning jämfört med allmän testning.

– Våra fynd tyder på att barn till mammor med sars-cov-2-infektion har något ökad risk för neonatalvård och för tidig födsel, men att risken för dödfödsel och låga Apgarpoäng inte skiljer sig nämnvärt från barn till testnegativa mammor. Vi saknade uppgift om hur allvarlig infektionen var och svår covid-19 har tidigare visats vara kopplat till ökade risker för mor och barn under graviditet och förlossning. Samtidigt är det viktigt att påpeka att för de allra flesta mammor och barn går förlossningen bra även om mamman testat positivt för sars-cov-2, säger Olof Stephansson.

Historisk jämförelse

När forskarna jämförde utfallet under pandemin och de föregående fem åren (mars 2015–januari 2020) fann de ingen skillnad vad gäller dödfödsel eller låga Apgarpoäng, men en något lägre risk för förtidsfödsel (4,7 procent jämfört med 4,9 procent), vilket drevs av en lägre andel spontana förtidsfödslar. Risken för neonatalvård var något högre under pandemin (8,3 procent) jämfört med de föregående fem åren (8,1 procent).

Professor Martin Neovius. Foto: Kate Gabor.

– De historiska skillnaderna är väldigt små, vilket är intressant givet att det funnits en farhåga om ökade risker på befolkningsnivå under pandemin. En möjlig förklaring till att vi sett en lägre andel, om än mycket liten, spontana förtidsfödslar kan vara att mammor har haft färre andra infektioner och eventuellt stressat mindre under pandemin. Den aningen högre andelen nyfödda på neonatalavdelning kan delvis bero på att man har önskat vara extra uppmärksam på dessa barn när mamman testat positivt, speciellt i början av pandemin, säger Martin Neovius, professor vid institutionen för medicin, Solna, på Karolinska Institutet och studiens sisteförfattare.

Forskningen finansierades av Svenska Läkarsällskapet, NordForsk, Samverkansorganisation Karolinska Institutet-Region Stockholm (ALF), Svenska Frimurare Orden.

Publikation

SARS-CoV-2 and pregnancy outcomes under universal and non-universal testing in Sweden: register-based nationwide cohort study”, Olof Stephansson, Björn Pasternak, Mia Ahlberg, Helena Hervius Askling, Bernice Aronsson, Emma Appelqvist, Jerker Jonsson, Verena Sengpiel, Jonas Söderling, Mikael Norman, Jonas F. Ludvigsson, Martin Neovius. BJOG: An international Journal of Obstetrics & Gynaecology, version of record online 18 november 2021, doi: 10.1111/1471-0528.16990.

Publicerad: 2021-10-18 14:15 | Uppdaterad: 2021-10-20 16:34

Amning kopplas till minskad risk för typ 1-diabetes

Dekorativ bild
Foto: Getty Images

Forskning om kostens betydelse för utveckling av typ 1-diabetes har generellt låg evidens, men det finns välgjorda studier som talar för att långvarig amning och senare introduktion av gluten kan minska risken att drabbas. Det visar en omfattande systematisk översikt och metaanalys av tillgänglig forskning kring livsmedel som kan kopplas till risken för barn att utveckla sjukdomen. Studien av forskare vid Karolinska Institutet har publicerats i tidskriften EBioMedicine.

Allt fler barn i världen drabbas av den autoimmuna sjukdomen typ 1-diabetes. I Sverige får 40 barn per 100 000 diagnosen varje år, vilket är den näst högsta risken (incidensen) i världen. Den negativa utvecklingen verkar bero på en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer men frågan hur sjukdomen eventuellt kan förebyggas återstår att besvara.

Forskningen om kostens betydelse för utvecklingen av typ 1-diabetes har hittills inte resulterat i några entydiga slutsatser. Nu har forskare vid Karolinska Institutet inventerat och analyserat tillgänglig forskning om kopplingen mellan kostvanor hos mor och barn och risken att drabbas av typ 1-diabetes under barndomen.

Anna-Maria Lampousi
Anna-Maria Lampousi, doktorand vid institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet. Foto: Stefan Zimmerman.

– Vår metaanalys tyder på att amning och senare introduktion av gluten kan ha en skyddande effekt mot typ 1-diabetes. Samtidigt är det viktigt att påpeka att både genetiska och olika miljömässiga faktorer sannolikt påverkar risken för typ 1-diabetes, och att för den enskilde individen är risken att drabbas fortfarande låg, även om man får modersmjölksersättning eller gluten under de första månaderna i livet, säger studiens försteförfattare Anna-Maria Lampousi, doktorand vid institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet.

Analyserade 26 kostfaktorer

Forskarna har screenat 5 935 artiklar som publicerats i medicinska tidskrifter fram till oktober 2020. Av det totala antalet studier kunde 96 inkluderas i metaanalysen därför att de innehöll resultat kring kostvanor och typ 1-diabetesrisk bland barn, samt var av tillräcklig kvalitet.

Sammantaget utvärderades 26 olika faktorer relaterade till kost såsom amning, ålder vid introduktion till olika livsmedel, mammans intag under graviditet och kostvanor i barndomen.

Tyngst evidens hade studierna som pekade på att långvarig amning och senare introduktion av gluten var förknippat med lägre risk för typ 1-diabetes. För spädbarn som ammades i minst sex till 12 månader var risken för typ 1-diabetes 61 procent lägre än hos andra barn. Barn som introducerades till gluten vid tre till sex månaders ålder hade 64 procent lägre risk jämfört med barn som fått gluten tidigare.

Forskarna har inte studerat vilka mekanismer som kan tänkas ligga bakom sambanden, men tidigare forskning har visat att amning har allmänt positiva effekter, till exempel för utvecklingen av barnets immunsystem och tarmflora, medan experimentella studier har visat att gluten kan skada de insulinproducerande betacellerna.

Komjölk och frukt

I genomgången hittades också samband med måttligt bevisvärde för en lägre risk för typ 1-diabetes hos barn som får uteslutande bröstmjölk i minst två månader samt senare introduktion av komjölk (efter två till tre månaders ålder) och frukt (fyra till sex månaders ålder i stället för tidigare).

Det fanns även en koppling mellan ökad typ 1-diabetesrisk och konsumtion av minst två till tre portioner komjölk per dag under barndomen, men detta fynd hade lågt bevisvärde och ska tolkas med försiktighet, enligt forskarna. Studierna visade även på en skyddande effekt av D-vitamintillskott under spädbarnstiden. Mammans kostvanor under graviditeten var inte förknippad med typ 1-diabetes hos barnet.

Sofia Carlsson
Sofia Carlsson, lektor vid institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet. Foto: Stefan Zimmerman

– Med den här metaanalysen har vi försökt att utreda vilka kostfaktorer som med stark eller måttlig evidens kan kopplas till typ 1-diabetesrisk. Vår analys tyder på att det finns anledning att närmare undersöka amningens skyddande effekter vad gäller typ 1-diabetes samt betydelsen av senare introduktion av gluten, komjölk och frukt under spädbarnsåren. Samtidigt var evidensen för flertalet kostfaktorer generellt låg och vi behöver mer högkvalitativ forskning för att kunna dra några säkra slutsatser, säger Sofia Carlsson, lektor vid institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet, och studiens seniora författare.

Studien finansierade av Vetenskapsrådet, Forskningsrådet för arbetsliv, hälsa och välfärd (Forte), Novo Nordisk Fonden, och Diabetesfonden. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

Dietary factors and risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis”, Anna-Maria Lampousi, Sofia Carlsson, Josefin E. Löfvenborg. EBioMedicine, online 14 oktober 2021, doi:10.1016/j.ebiom.2021.103633.

Publicerad: 2021-09-07 11:00 | Uppdaterad: 2021-09-14 16:30

Nya rön om sambandet mellan cellidentitet och barncancerformen neuroblastom

Dekorativ bild.
Foto: Getty Images.

Neuroblastom är en typ av barncancer som utvecklas hos spädbarn och små barn. Även om det är en relativt sällsynt form av cancer, är den fortfarande ansvarig för cirka 15 procent av dödsfallen i barncancer. I en ny studie som publicerats i Nature Communications, har forskare vid Karolinska Institutet upptäckt att neuroblastom med låg risk samt hög risk har olika cellidentiteter, vilket kan påverka överlevnaden hos de som drabbas.

Susanne Schlisio.
Susanne Schlisio. Foto: Flynn Larsen.

Neuroblastom startar oftast i det sympatiska nervsystemet eller binjurarna. Hur denna typ av cancer utvecklas varierar stort – allt från spontan regression och fullständigt försvinnande till obeveklig sjukdomsprogression med få behandlingsalternativ. Barnets ålder vid diagnos är en av de viktigaste prognostiska faktorerna för en gynnsam utgång. Varför åldern är viktig är dock en fråga som tidigare har lämnats obesvarad.

– I vår forskning har vi studerat encellssekvensering i friska binjurar hos foster, spädbarn
och äldre barn, och jämfört detta med neuroblastomvävnad från olika riskgrupper, säger Susanne Schlisio, docent vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, och medförfattare till studien.

Olika celltyper med olika sjukdomspotential

Tumörvävnadsproverna har samlats in från barn där diagnosåldern varierar från mindre en månad gammal till 6,5 år. Cirka 50 procent klassificerades som högrisktumörer och 50 procent som lågrisktumörer.

– Vi upptäckte att tumörer med låg risk respektive hög risk består av olika celltyper. De olika celltyperna visade sig också ha olika sjukdomspotential, förklarar Susanne Schlisio.

Forskargruppen kunde matcha lågriskneuroblastom med en celltyp som växer under utvecklingen av fostrets binjurar, medan aggressivt högriskneuroblastom matchades med en celltyp som bara finns i barns binjurevävnad efter födseln.

Forskaren Oscar Bedoya Reina.
Oscar Bedoya Reina. Foto: Karolinska Institutet.

Analyser av båda celltyper visade också på olika genuttrycksprogram som styr förutsättningarna för överlevnad vilket korrelerar med ålder vid diagnos. Dessutom tyder studien på att den celltyp som finns i den friska vävnaden hos barn efter födseln har egenskaper liknande en föregångscell, en typ av stamcell, som kan utvecklas till specialiserade celltyper.

– Dessa specialiserade celler kan hjälpa till att regenerera den friska vävnaden efter födseln, men när de blir onormala och aggressiva kan de också vara ansvariga för det elakartade neuroblastomet. Detta kan förklara varför högriskneuroblastom uppstår hos äldre barn, men inte hos foster eller mycket små barn, säger Oscar Bedoya Reina, studiens försteförfattare och biträdande lektor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet i Solna.

Ökad förståelse kan bidra till mindre elakartade tumörer

Forskarna ska nu utöka sin studie för att skapa förståelse för hur den identifierade stamcellstypen ytterligare förändras efter födseln för att skapa specialiserade celltyper.

– Om vi kan förstå denna typ av föregångscell i detalj kan vi kanske förutse och göra preliminära valideringar av framtida behandlingsstrategier baserat på tumördifferentiering. Att upptäcka vägar som kan leda till att barntumörer blir mindre elakartade kommer att vara viktigt för utvecklingen av nya behandlingar som för närvarande saknas för högriskneuroblastom, avslutar Susanne Schlisio.

I slutet på 2020 publicerade Schlisios forskargrupp en annan studie inom samma område i publikationen Cancer Cell.

Den aktuella studien är resultatet av ett nära samarbete med docent Christofer Juhlin, professor Catharina Larsson och professor Per Kogner vid Karolinska universitetssjukhuset. Studien har finansierats med anslag från bland annat Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, Cancerfonden, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, Paradifference Foundation och ERC Synergy grant (projekt “Döda eller differentiera”).

Publikation

”Single-nuclei transcriptomes from human adrenal gland reveal distinct cellular identities of low and high-risk neuroblastoma tumors", Bedoya Reina O.C., Li W., Arceo M., Plescher M., Bullova P., Pui H., Kaucka M., Kharchenko P., Martinsson T., Holmberg J., Adameyko I., Deng Q., Larsson C., Juhlin C.C., Kogner P., Schlisio S.” Nature Communications, online Sept. 7, 2021, doi: 10.1038/s41467-021-24870-7

Event type
Disputationer
Disputation: Jonas Teng

2021-09-24 10:00 Add to iCal
Campus Flemingsberg
Location
Föreläsningssal 4U Solen, Alfred Nobels Allé 8. Även via Zoom.
Lead

Cholestasis in infants at risk

Content

Deltagande via Zoom: https://ki-se.zoom.us/j/7020805635

Huvudhandledare

Adj. professor, Björn Fischler
Karolinska Institutet
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik - CLINTEC
Enheten för pediatrik

Bihandledare

Med dr, Kajsa Bohlin
Karolinska Institutet
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik - CLINTEC
Enheten för pediatrik

Professor, Antal Nemeth
Karolinska Institutet
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik - CLINTEC
Enheten för pediatrik

Fakultetsopponent

Docent, Runar Almaas
Oslo Universitet
Institute of clinical medicine
Division of Pediatric and Adolescent Medicine

Betygsnämnd

Professor, Uwe Ewald
Uppsala universitet
Institutionen för kvinnors och barns hälsa

Docent, Gunilla Ajne
Karolinska Institutet
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik – CLINTEC
Enheten för obstetrik och gynekologi

Docent, Robert Saalman
Göteborgs universitet
Sahlgrenska Akademin
Institutionen för kliniska vetenskaper

Publicerad: 2021-07-19 00:05 | Uppdaterad: 2021-08-17 11:21

Fettlever vanligare hos barn till mammor med fetma

Glad flicka på stranden med rosa simring.
Foto: Getty Images

Barn och unga vars mammor hade BMI över 30 under tidig graviditet löper en ökad risk att drabbas av fettlever. Det visar en registerbaserad studie från Karolinska Institutet och Harvard University som publiceras i tidskriften Journal of Hepatology. I takt med att förekomsten av fetma ökar riskerar allt fler unga att utveckla fettlever, menar forskarna.

Hannes Hagström
Hannes Hagström. Foto: Privat.

– Fynden är viktiga eftersom fetma blir allt vanligare i ung ålder och fettlever som beror på övervikt ökar i världen. Om en tendens till fetma och fettlever kan ”ärvas” så kan det ha konsekvenser för folkhälsan, säger studiens huvudförfattare Hannes Hagström, docent vid institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet.

Genom den så kallade ESPRESSO-studien, där leverbiopsier från alla Sveriges patologavdelningar samlats in, identifierade forskarna alla barn och unga vuxna födda efter 1992 som efter vävnadsprovtagning fått diagnosen icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD), totalt 165 individer.

Barnen hade en medianålder på 12 år, drygt 60 procent var pojkar och närmare hälften hade svår fettlever med leverfibros. Kontrollgruppen bestod av barn och unga utan fettlever som matchats efter kön och ålder.

Jonas Ludvigsson. Foto: Gustav Mårtensson.

Från det rikstäckande medicinska födelseregistret hämtade forskarna sedan information om moderns BMI (kroppsmasseindex) under tidig graviditet. Barn till mammor med fetma (BMI över 30) hade mer än tre gånger högre risk att få diagnosen fettlever jämfört med barn till mammor med normalt BMI under graviditeten.

Hjälp med rådgivning

Riskökningen sågs även efter att man tagit hänsyn till andra viktiga faktorer som utbildning, rökning och födelseland.

Tidigare forskning på djur har visat att fetma hos mamman kan leda till förändringar hos fostret som föreslås leda till ett ändrat beteende med mer intag av mat, men sådan forskning på människor saknas.

Den nya studiens begränsningar är framför allt att det saknas data om matintag, typ av diet och fysisk aktivitet, eftersom sådan information inte finns tillgänglig i svenska register.

– Vi kan inte säkert säga om fyndet är en biologisk effekt av fetma hos modern på det växande fostret, eller om det till exempel finns socioekonomiska förklaringar såsom ett ökat energiintag och en ohälsosam livsstil efter födseln. Men hur som helst bör blivande mödrar med fetma få rådgivning kring hur de kan minska risken för att barnet utvecklar fettlever senare i livet, säger Hannes Hagström.

5-10 procent med fettlever i USA

Förekomsten av fettlever hos barn är inte undersökt i Sverige men i USA uppskattas den till 5–10 procent. Det är huvudsakligen i linje med förekomsten av fetma, som också är den största riskfaktorn för icke-alkoholrelaterad fettlever.

– Annan forskning har visat att övervikt tidigt i livet ökar risken för fettlever, men vår studie är den första att undersöka effekten av fetma över generationer. Svenska register ger unika möjligheter att följa upp patienter över lång tid, säger studiens sisteförfattare Jonas F. Ludvigsson, barnläkare och professor vid institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik, Karolinska Institutet.

Fettlever ger ofta inga besvär och många har det utan att veta om det, men sjukdomen kan ibland leda till inflammation i levern och skrumplever. Mängden fett som ansamlas i levern kan minskas genom viktnedgång och goda vanor som fysisk aktivitet.

Forskningen finansierades av Region Stockholm, National Institutes of Health (NIH), Dana-Farber/Harvard Cancer Center och Gastrointestinal Specialized Program in Research Excellence (SPORE). Hannes Hagströms institution har mottagit oberoende forskningsanslag från Intercept, Gilead, Astra Zeneca, EchoSens, MSD och Pfizer. Han har varit rådgivande styrelsemedlem i Gilead Sciences och Bristol Myers-Squibb för arbete utanför den aktuella studien. Medförfattaren Tracey G. Simons institution har mottagit anslag från Amgen och har varit konsult åt Aetion för arbete utanför studien. Jonas F. Ludvigsson leder en studie på uppdrag av det svenska IBD-kvalitetsregistret (SWIBREG) som fått finansiering från Janssen.

Publikation 

“Maternal body mass index increases the risk and severity for offspring NAFLD: population-based case-control study”. Hannes Hagström, Tracey G Simon, Bjorn Roelstraete, Olof Stephansson, Jonas Söderling, Jonas F Ludvigsson. Journal of Hepatology, online 19 juli 2021, doi: 10.1016/j.jhep.2021.06.045.

Publicerad: 2021-07-08 11:11 | Uppdaterad: 2021-07-08 11:12

Tidigare barncancerpatient har återfått sin fertilitet

Getty Images.
Foto: Getty Images.

Med utvecklingen av effektivare behandling mot barncancer har fertilitetsbevarande insatser blivit rutin. Samtidigt har det funnits frågor om risker för återfall vid återtransplantation av äggstocksvävnad vid vissa cancersjukdomar. Nu rapporterar forskare vid Karolinska Institutet om en kvinna som väntar sitt andra barn, efter att som tonåring behandlats mot leukemi och varit infertil. Studien som publicerats i Haematologica kan få stor betydelse för många unga kvinnor och deras familjer.

Porträtt av en leende Kenny.
Kenny Rodriguez-Wallberg. Foto: Anders Norderman.

– Problemet med att återtransplantera äggstocksvävnad i friska leukemipatienter är att man samtidigt kan riskera att återtransplantera cancerceller. Men genom att använda den senaste metodiken inom genetik kan man numera med hög säkerhet utesluta att vävnaden skulle vara kontaminerad, säger Kenny Rodriguez-Wallberg, adjungerad professor vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhusets sektion för reproduktionsmedicin och ansvarig för fertilitetsbevarande åtgärder, och studiens försteförfattare.   

Akuta leukemier drabbar ofta mycket unga barn och vid högrisksjukdom behandlas de med höga doser av både strålning och cytostatika. Det gör att patienterna ofta växer upp utan naturlig pubertet och med mycket små möjligheter att få biologiska barn.

Allt bättre prognos för barnleukemi

Under de senaste decennierna har prognosen för barn med akut leukemi förbättrats dramatiskt, och det har bidragit till att fertilitetsbevarande insatser idag är rutin på många sjukhus och behandlingscentrum.

För prepubertala flickor och unga kvinnor är nedfrysning, kryokonservering, av äggstocksvävnad den vedertagna metoden. Vävnaden hämtas genom en minimalinvasiv kirurgi, så kallad laparoskopi, och ingreppet har små risker.

Samtidigt som behandlingen av barncancer gått åt rätt håll, har det behövts mer forskning om eventuella riskerna vid återtransplantation av äggstocksvävnad. Men också om möjligheterna att återskapa fertiliteten hos patienter som fått cellgiftsbehandling mot leukemi.

Säkert att transplantera vävnad

Nu presenterar forskare vid Karolinska Institutet en fallstudie om en kvinna som blivit gravid två gånger efter återtransplantation av äggstocksvävnad. Kvinnan har ingått i ett forskningsprojekt i samarbete med Karolinska Universitetssjukhuset där över 100 unga barncancerpatienter under de senaste 20 åren erbjudits möjlighet att frysa ned äggstocksvävnad.

Målet har varit att bevara fertiliteten innan de egna äggcellerna mognat, men utan garanterad möjlighet att få biologiska barn.

Som 14-åring fick kvinnan 2001 diagnosen högrisk akut lymfatisk leukemi, ALL, och genomgick cellgiftsbehandling och senare benmärgstransplantation. När cancern var konstaterat i remission hämtades äggstocksvävnad från den då infertila unga flickan.

I november 2017 återtransplanterades merparten av den nedfrysta äggstocksvävnaden och kvinnan genomgick också hormonstimulation med gonadotropiner.

– För den här patienten utvecklades ett särskilt prov för den egna genetiska markören av leukemicellen, som sedan kunde undersökas i äggstocksvävnaden. Då bedömdes transplantationen av vävnaden som möjlig och säker, säger Kenny Rodriguez-Wallberg.

Väntar sitt andra barn

De första IVF-behandlingarna gav inte önskat resultat och ett år senare genomfördes ytterligare en transplantation av äggstocksvävnad, därefter en ny IVF.

I november 2019 födde kvinnan en son efter IVF, och hon väntar nu sitt andra barn genom en spontan graviditet. Möjligheten att med framgång återtransplantera äggstocksvävnad har stor betydelse för både forskningen och för många unga kvinnor och deras familjer.

– Det är först nu som flickorna som deltagit i studien börjat fundera på att bilda familj och det är mycket glädjande att kunna visa att biologiska barn är en konkret möjlighet även för den här patientgruppen. Det är ett fantastiskt framsteg ur ett vetenskapligt och mänskligt perspektiv, säger Kenny Rodriguez-Wallberg.

Forskningen finansierades av Barncancerfonden, Cancerfonden, Radiumhemmet, Region Stockholm och Karolinska Institutet. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

”Successful pregnancies after transplantation of ovarian tissue retrieved and cryopreserved at time of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia – A case report”. Kenny Alexandra Rodriguez-Wallberg, Milan Milenkovic, Kiriaki Papaikonomou, Victoria Keros, Britt Gustafsson, Fotios Sergouniotis, Ida Wikander, Ronak Perot, Birgit Borgström, Per Ljungman, och Gisela Barbany. Haematologica, online 8 juli 2021, doi: 10.3324/haematol.2021.278828.

 

Publicerad: 2021-06-24 09:00 | Uppdaterad: 2021-06-24 12:42

Hopp för barn med högriskneuroblastom

Liten pojke i sjukhussäng
Foto: Getty Images

Tack vare många års grundforskning om den ovanliga cancersjukdomen neuroblastom kan nu en del svårt sjuka barn bli friska. I en studie publicerad i tidskriften Journal of Clinical Oncology skriver forskare vid bland annat Karolinska Institutet och Göteborgs universitet att så kallade ALK-hämmare bör testas vid behandling av barn med högriskneuroblastom. Detta efter att en kartläggning visat att barn med mutationer i ALK-genen har sämre prognos.

Per Kogner. Foto: Ulf Sirborn.

– Detta är resultatet av ett stort europeiskt vetenskapligt arbete där vi har analyserat mutationer i ALK-genen hos fler än 1 000 barn med högriskneuroblastom. Att ha en ALK mutation visade sig ge signifikant sämre prognos, men den goda nyheten är att det finns läkemedel som hämmar denna cancergen och som har visat på lovande resultat i tidigare studier, säger Per Kogner, professor vid institutionen för kvinnors och barns hälsa på Karolinska Institutet och barnonkolog på Astrid Lindgrens Barnsjukhus vid Karolinska Universitetssjukhuset.

Neuroblastom är en heterogen cancersjukdom, som drabbar ett tjugotal barn per år i Sverige. Sjukdomen drabbar främst småbarn, och finns i både milda och mycket aggressiva former. Neuroblastom uppkommer i det sympatiska nervsystemet, en del av det icke-viljestyrda nervsystemet, och kan orsaka tumörer på olika platser i kroppen.

Grundforskning om hur mutationer i ALK-genen driver på utvecklingen i högriskneuroblastom har lett till att barn med dessa mutationer kunnat behandlas med ALK-hämmare. Dessa läkemedel används sedan tidigare för andra cancersjukdomar, vilket innebar att resultaten från forskningen snabbt kunnat omsättas i en effektiv behandling för barn med högriskneuroblastom.

Lovande behandling

Tommy Martinsson
Tommy Martinsson Foto: Cecilia Hedström.

– Ett antal barn har redan fått ALK-hämmare baserat på våra fynd, och trots relativt kort uppföljning har det oftast varit mycket bra svar på behandlingen. Jag är stolt över att vi verkligen har varit med och gjort skillnad, säger Tommy Martinsson, professor vid Göteborgs universitet.

Per Kogner och Tommy Martinsson har lett den svenska delen av studien som genomförts i totalt 19 länder. Eftersom sjukdomen är ovanlig – bara en handfull svenska barn får högriskneuroblastom med mutation i ALK varje år – krävdes ett stort europeiskt samarbete för att få ihop det patientunderlag som krävdes för genanalysen.

Nu kan alla barn med cancer i Sverige genundersökas tack vare Genomic Medicine Sweden, som är en nationell satsning för att stärka svensk vård, forskning och samverkan inom precisionsmedicin.

– De aktuella resultaten är ett viktigt genombrott för de drabbade barnen, deras familjer och för forskningen. Vi kan nu gå från att bara kartlägga genförändringarna hos några få till att hitta alla barn med neuroblastom som har ALK-förändringar och tidigt ge dem skräddarsydd, effektiv och skonsam behandling, avslutar Per Kogner.

Forskning har finansierats med hjälp av Barncancerfonden, Cancerfonden och Stiftelsen för Strategisk Forskning.

Publikation

Frequency and Prognostic Impact of ALK Amplifications and Mutations in the European Neuroblastoma Study Group (SIOPEN) High-Risk Neuroblastoma Trial (HR-NBL1),” Angela Bellini, Ulrike Pötschger, Virginie Bernard, Eve Lapouble, Sylvain Baulande, Peter F. Ambros, Nathalie Auger, Klaus Beiske, Marie Bernkopf, David R. Betts, Jaydutt Bhalshankar, Nick Bown, Katleen de Preter, Nathalie Clement, Valerie Combaret, Jaime Font de Mora, Sally L. George, Irene Jimenez, Marta Jeison, Barbara Marques, Tommy Martinsson, Katia Mazzocco, Martina Morini, Annick Muhlethaler-Mottet, Rosa Noguera, Gaelle Pierron, Maria Rossing, Sabine Taschner-Mandl, Nadine Van Roy, Ales Vicha, Louis Chesler, Walentyna Balwierz, Victoria Castel, Martin Elliott, Per Kogner, Genevieve Laureys, Roberto Luksch, Josef Malis, Maja Popovic-Beck, Shifra Ash, Olivier Delattre, Dominique Valteau-Couanet, Deborah A. Tweddle, Ruth Ladenstein, and Gudrun Schleiermacher, Journal of Clinical Oncology, online 11 juni, 2021, doi: 10.1200/JCO.21.00086

Publicerad: 2021-06-22 13:15 | Uppdaterad: 2021-06-22 13:19

Föräldraträningsprogram och barn-KBT har god effekt för barn med trotssyndrom

Getty Images.
Foto: Getty Images.

Tidiga insatser vid trotssyndrom hos barn minskar risken för antisocial utveckling och psykiatriska problem senare i livet. Föräldraträning och barn-KBT är två behandlingar där det behövts mer kunskap om effekterna vid trotssyndrom. Enligt en ny doktorsavhandling från Karolinska Institutet ger båda god hjälp för barn med trotssyndrom där problemets svårighetsgrad bör avgöra valet av behandling.

Forskaren Maria Helander med blommor.
Maria Helander i samband med disputationen. Foto: Agneta Renmark.

I genomsnitt ett barn per klass har trotssyndrom som innebär stora och återkommande ilskeutbrott och ett aggressivt, trotsigt och negativt beteende. Det finns samband mellan trotssyndrom hos barn och ungdomar och psykiatriska problem och antisocialt beteende senare i livet.

– Därför är det viktigt att så tidigt som möjligt identifiera och behandla dessa barn, säger Maria Helander, forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska Institutet, och klinisk psykolog inom barn- och ungdomspsykiatrin (BUP) i Stockholm.

Föräldraträning, eller PMT, Parent Management Training, anses vara en effektiv behandling av trotssyndrom för barn upp till 12 år och har utvärderats i flera studier. Att genom barn-KBT träna barn i strategier för att hantera ilska och hitta fungerande problemlösningsstrategier har också visat god effekt.

I sin avhandling har Maria Helander utvärderat effekterna av PMT för barn med diagnos trotssyndrom eller motsvarande problemtyngd. Avhandlingen innehåller dels en metaanalys och dels en randomiserad kontrollerad studie där hon undersökte effekten av att kombinera barn-KBT med PMT jämfört med enbart PMT.

– Vi var intresserade av att undersöka behandlingseffekten när barnet fick PMT kombinerat med barn-KBT, kognitiv beteendeterapi. Det finns idag få studier som undersökt värdet av det för skolbarn.

PCIT visade större effekt

I det första av de två delprojekten, metaanalysen, sammanställes resultaten från 25 randomiserade kontrollerade studier om effekten av föräldraträning jämfört med väntelista.

Forskarna jämförde också resultaten när barnet inkluderades i behandling, antingen genom att delta med föräldern i behandlingsrummet eller genom att kombinera PMT med barn-KBT.

Resultatet visade att PMT minskade de utagerande beteendeproblemen i högre grad än väntelista för barn med diagnos trotssymptom eller stora utagerande beteendeproblem.

– Ett spännande fynd var att den variant av PMT där barnet deltog i behandlingsrummet, PCIT (Parent Child Interaction Therapy), visade än större effekter på minskade beteendeproblem.

I det andra delprojektet genomförde forskarna en studie med 120 barn mellan 8-12 år med diagnos trotssyndrom. Deltagarna fördelades slumpvis mellan behandling med PMT-metoden Komet, alternativt Komet kombinerat med barn-KBT-metoden Coping Power Program (CPP).

Komet del av utvärderingen

Båda programmen är manualbaserade och har visat god effekt. CPP är det första barn-KBT-programmet i Sverige som har utvärderats för barn med trotssyndrom.

Resultatet visade att båda behandlingarna gav god effekt då det gäller minskade beteendeproblem och att effekten höll i sig två år efter behandling. Att lägga till CPP till Komet gav ökade sociala färdigheter, så som förmåga att reglera och hantera känslor, direkt efter behandlingen.

Barnen i Kometgruppen förbättrades också men senare i tid och det kunde ses vid två-årsuppföljningen.

– Ett annat intressant fynd var att för barn som innan behandlingen hade svårare trotssyndrom, och barn med hög risk för antisocial utveckling innan behandlingen, gav Komet i kombination med CPP bättre effekt jämfört med enbart Komet direkt efter behandling, säger Maria Helander.

Doktorsavhandling

“Effects of child CBT and parent management training for children with disruptive behavioral disorders.”

Maria Helander försvarade sin avhandling den 11 juni 2021.

Publicerad: 2021-06-17 17:00 | Uppdaterad: 2021-06-17 17:32

Livets första månader avgörande för immunsystemets utveckling

Dekorativ bild.
Foto: Getty Images.

Många sjukdomar som orsakas av felaktigt reglerade immunsystem, såsom allergi, astma och autoimmunitet, kan spåras till händelser tidigt i livet. Hittills har mekanismerna bakom immunförsvarets utveckling varit ofullständigt kända. Nu har forskare vid Karolinska Institutet kartlagt ett samband mellan bröstmjölk, utvecklingen av gynnsamma bakterier i tarmen och immunsystemets utveckling. Studien som publicerats i Cell kan till del förklara hur immunsystemet regleras.

Forskargruppen med Petter Brodin.
(Från vänster:) Jaromir Mikes, Lakshmikanth Tadepally, Ziyang Tan, Constantin Mugabo, Jun Wang, Lucie Rodriguez, Aron Arzoomand och Petter Brodin. Foto: Stefan Zimmerman.

– En möjlig tillämpning av våra resultat är förebyggande behandlingar för att minska risken för allergi, astma och autoimmun sjukdom senare i livet genom att hjälpa immunsystemet att etablera sina reglerande mekanismer. Vi tror också att vissa mekanismer som studien pekar ut i förlängningen kan leda till ytterligare typer av behandlingar, inte enbart förebyggande, mot sådana sjukdomar, säger Petter Brodin, barnläkare och forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet, och studiens sisteförfattare.

Förekomsten av autoimmuna sjukdomar som astma, diabetes typ 1 och Crohns sjukdom ökar hos barn och unga i delar av världen. Det är sjukdomar som begränsar livet på flera sätt, men som inte är lika vanliga i låginkomstländer som de är i Europa och USA.

Det är känt sedan tidigare att risken att drabbas av de här sjukdomarna till stor del bestäms av händelser tidigt i livet. Det finns till exempel ett samband mellan tidig användning av antibiotika och en ökad risk för astma. Man vet också att amning skyddar mot flera av dessa tillstånd.

Bifidobakterier hos ammande barn

Det finns en koppling mellan specifika, skyddande bakterier på huden, i luftvägarna och i tarmen med minskad risk för immunologiska sjukdomar. Men det behövs mer kunskap om hur de här bakterierna formar immunsystemet.

Nu har forskare vid Karolinska Institutet, Evolve Biosystems, University of California, Davis, University of Nebraska, Lincoln, och University of Nevada, Reno, USA, studerat hur immunsystemet hos nyfödda barn anpassar sig till, och formas av, de många bakterier, virus, födoämnen och andra miljöfaktorer som barnet exponeras för under livets första månader.

Tidigare forskning har visat att bifidobakterier är vanligt förekommande hos ammade barn i länder med låg förekomst av autoimmuna sjukdomar.

Bröstmjölk innehåller rikligt med HMO, humana mjölkoligosackarider, som barnet inte kan tillgodogöra sig som näring. Produktionen av de här komplexa sockerarterna kan istället förknippas med evolutionära fördelar, som handlar om att ge näring till bakterier i tarmen med stor betydelse för barnets immunförsvar. Bifidobakterien är en sådan. 

– Vi har funnit att barn vars tarmflora har god förmåga att bryta ner HMOs har mindre inflammation i både blod och tarmen. Det beror troligen på bifidobakteriernas unikt goda förmåga att bryta ner HMOs, expandera hos ammande barn och utöva en gynnsam effekt på det utvecklande immunsystemet tidigt i livet, säger Petter Brodin.

Barn som ammats och fått tillskott av bifidobakterier hade högre nivåer av molekylerna ILA och Galectin-1 i tarmen. ILA, indole-3-lactic acid, behövs för att omvandla HMO-molekyler till näring. Galectin-1 har en huvudroll för att aktivera immunförsvaret vid hot och angrepp.

Nyfunnen mekanism  

Enligt forskarna är Galectin-1 en nyfunnen och mycket viktig mekanism för att bevara bakterier med gynnsamma, antiinflammatoriska egenskaper i tarmfloran.

Resultaten bygger på 208 ammade spädbarn födda på Karolinska Universitetssjukhuset mellan 2014 och 2019. Forskarna har med nya metoder kunnat analysera immunsystemet även ur små blodprov. Två grupper spädbarn i USA där hälften enbart ammats och hälften ammats och fått tillskott av bifidobakterier har varit kontroller.

En begränsning i studien är att forskarna varit hänvisade till blodprover och inte kunnat studera immunsystemet direkt i tarmen. Alla aspekter av tarmens immunsystem kan inte ses i blodet men det är inte etiskt försvarbart att ta tarmbiopsier från friska nyfödda barn.

Nu hoppas forskarna kunna följa barnen i studien under en längre tid för att se vilka som drabbas av atopiskt eksem, astma och allergier.

– Vi planerar en ny prövning kring bakteriesubstitution för att se om vi kan hjälpa alla barn få en hälsosammare immunologisk start i livet. Vi samarbetar också med andra forskare för att jämföra utvecklingen av immunsystemet hos svenska barn mot barn som växer upp på landsbygden i Afrika söder om Sahara där andelen som drabbas av allergier är betydligt lägre, säger Petter Brodin.

Forskningen finansierades av Europeiska Forskningsrådet, Knut and Alice Wallenbergs Stiftelse, Karolinska Institutet och Vetenskapsrådet. 

Petter Brodin, Axel Olin, Jaromir Mikes och Tadepally Lakshmikanth är grundare av Cytodelics AB, Sverige. Petter Brodin är rådgivare till Scailyte AG, Schweiz. Ryan D. Mitchell, Stephanie Chew, Johann Prambs, Heather K. Brown, Steven A. Frese och Bethany M. Henrick är anställda av Evolve BioSystems. Jennifer T. Smilowitz har fått finansiering för att genomföra IMPRINT-försöket och Amy M. Ehrlich fick finansiering för att bistå med manusarbetet. Bruce J. German är medgrundare av Evolve BioSystems. Steven A. Frese och Bethany M. Henrick är knutna till Institutionen för livsmedelsvetenskap och teknik, University of Nebraska Lincoln.

Publikation

Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life”. Bethany M. Henrick, Lucie Rodriguez, Tadepally Lakshmikanth, Christian Pou, Ewa Henckel, Aron Arzoomand, Axel Olin, Jun Wang, Jaromir Mikes, Ziyang Tan, Yang Chen, Amy M. Ehrlich, Anna Karin Bernhardsson, Constantin Habimana Mugabo, Ylva Ambrosiani, Anna Gustafsson, Stephanie Chew, Heather K. Brown, Johann Prambs, Kajsa Bohlin, Ryan D. Mitchell, Mark A. Underwood, T. Smilowitz, Bruce J. German, Steven A. Frese, Petter Brodin. Cell, 17 juni 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.05.030.

Subscribe to Pediatrik