– Våra resultat bidrar till den växande mängden bevis för att luftföroreningar spelar en roll för covid-19 och ger stöd för att det verkligen finns fördelar med att förbättra luftkvaliteten, säger Olena Gruzieva, docent vid institutet för miljömedicin vid Karolinska Institutet och en av studiens sisteförfattare.

Studien utgår från det populationsbaserade BAMSE-projektet som har följt drygt 4 000 deltagare i Stockholm med upprepade undersökningar från födseln. Genom att koppla dessa data till smittskyddsregistret SmiNet identifierade forskarna 425 deltagare som hade testat positivt på PCR-test för sars-cov-2 mellan maj 2020 och slutet av mars 2021. Deltagarna var i genomsnitt 26 år och 54 procent var kvinnor.

Trafikrelaterade luftföroreningar

Dagliga utomhuskoncentrationer av olika luftföroreningar vid deltagarnas hemadresser beräknades med spridningsmodeller. Föroreningarna var partiklar med en diameter mindre än 10 mikrometer (PM₁₀) respektive 2,5 mikrometer (PM_2.5), sotpartiklar och kväveoxider.

Forskarna undersökte sambanden mellan infektion och exponering för luftföroreningar dagarna innan positivt PCR-test, på dagen för testet och på senare kontrolldagar. Varje deltagare fungerade som sin egen kontroll vid de olika tidpunkterna.

Resultaten visar kopplingar mellan risk för infektion och exponering för PM₁₀och PM_2.5 två dagar innan positivt test, och exponering för sotpartiklar dagen innan. Forskarna såg ingen koppling mellan risken för infektion och kväveoxider.

Riskökningen var i storleksordningen runt sju procent per partikelhaltökning motsvarande kvartilavståndet, det vill säga skillnaden mellan den första kvartilen (25%) och den tredje kvartilen (75%) av de beräknade partikelkoncentrationerna.

Betydelse för folkhälsan

– Sju procent låter kanske inte så mycket, men eftersom alla mer eller mindre exponeras för luftföroreningar kan sambanden ha stor betydelse för folkhälsan, säger Erik Melén, professor i pediatrik vid institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset, Karolinska Institutet, projektledare för BAMSE och delad sisteförfattare till studien.

Effekten påverkades inte av kön, rökning, övervikt eller astma.

Forskarna noterar att resultatet påverkas av testbenägenhet, det vill säga att lämna PCR-prov, och att många unga vuxna var asymtomatiska eller hade milda symtom efter infektion. Studien kan heller inte utesluta att det finns tidsberoende faktorer som kan påverka resultatet.

Forskarna undersöker nu kopplingen mellan luftföroreningar och långvariga effekter av covid-19 hos unga vuxna.

Studiens försteförfattare är Zhebin Yu, postdoktor i Olena Gruzievas forskargrupp. Studien genomfördes i samarbete med SLB-analys, Södersjukhuset, Centrum för Arbets- och Miljömedicin (Region Stockholm) samt Karolinska Universitetssjukhuset.

Forskningen har finansierats av Forte, Vetenskapsrådet, Hjärt-Lungfonden och Region Stockholm. Artikelförfattarna uppger att det inte finns några intressekonflikter.

Publikation

”Short-term air pollution exposure and SARS-CoV-2 infection among young adults in Sweden”, Zhebin Yu, Tom Bellander, Anna Bergström, Joakim Dillner, Kristina Eneroth, Magnuz Engardt, Antonios Georgelis, Inger Kull, Petter Ljungman, Göran Pershagen, Massimo Stafoggia, Erik Melén, Olena Gruzieva och BAMSE covid-19-studien, JAMA Network Open, online 20 april 2022, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.8109.

– Eftersom vi har följt patienterna här i Sverige kan vi studera immunsvarets naturliga förlopp efter en malariainfektion, utan risk för att en ny infektion stör resultaten. Den här kohorten har visat sig väldigt värdefull för att studera immunologin vid malaria, säger Anna Färnert, som är professor i infektionsmedicin vid institutionen för medicin, Solna, Karolinska Institutet och infektionsläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset i vars forskningsgrupp studien har gjorts. 

I en nyligen publicerad studie har KI-forskarna även analyserat den naturliga kinetiken av antikroppar mot ett stort antal parasitantigen och identifierat markörer för nylig exponering. 

Olikheter vid ny- och återinfektion 

Vid malaria är själva sjukdomen delvis ett resultat av den inflammation som skapas i kroppen av immunförsvarets reaktion på infektionen. I sina jämförelser såg forskarna ett starkt inflammatoriskt svar från det så kallade medfödda immunförsvaret hos personer som blev infekterade första gången. Personerna som fick infektionen på nytt hade däremot en förmåga att trycka ned inflammationen, förklarar Christopher Sundling. 

– Hos dem som har haft malaria förut såg vi tidigt parasitspecifika antikroppar som bryter den tidiga inflammationen och hindrar en viss typ av inflammatoriska T-celler att expandera, säger han. 

I oktober 2021 rekommenderade Världshälsoorganisationen användning av världens första, och hittills enda, vaccin mot malaria, Mosquirix.  

Mosquirix är dock bara inriktat på en form av malariaparasiten, den form parasiten har när den först kommer från myggan in i levern. När den sedan kommer ut i blodomloppet och ger sjukdom är den i ett annat stadie som vaccinet inte fungerar mot. 

Ny kunskap kan bidra till bättre vacciner 

– CCHF-virusets spridning innebär ett ökat hot mot folkhälsan på grund av dess höga dödlighet hos människor, som kan variera mellan 3–40 procent i vissa regioner. Idag finns dessvärre inga vacciner eller effektiva behandlingar tillgängliga, vilket gör det ytterst angeläget att identifiera lovande läkemedelskandidater som kan leda till bättre behandlingar och lägre dödlighet, säger studiens seniore författare Ali Mirazimi, adjungerad professor vid institutionen för laboratoriemedicin på Karolinska Institutet.

Krim-Kongo blödarfebervirus sprids till människor via framför allt fästingbett eller genom kontakt med infekterade djur, men kan även smitta mellan människor. Vanliga symtom inkluderar feber, muskelvärk, magont, ledsmärtor, kräkningar och blödningar som kan utvecklas till organsvikt och död.

Sjukdomen är endemisk med stabil infektionsnivå i närmare 30 länder i bland annat Centralasien, sydöstra Europa, Mellanöstern och delar av Afrika. På senare år, delvis på grund av den globala uppvärmningen, har fästingarna som bär på viruset spridit sig till nya geografiska områden som till exempel Portugal, Spanien, Tyskland, England och även Sverige. Sjukdomen klassas enligt smittskyddslagen som samhällsfarlig.

Viktiga signalvägar identifierade

Alla virus är parasiter som är helt beroende av sina värdar för att föröka sig. Ett virus som infekterar en cell omprogrammerar cellen så att cellen börjar skapa fler viruspartiklar. Cellernas energiförsörjning och funktioner styrs via molekylära signalvägar som virus använder för att sprida sig i kroppen.

I studien har forskargruppen undersökt hur CCHF-viruset infekterar cellerna och vilken typ av förändringar som då sker i cellen. Genom att studera blodprover från patienter med akut infektion och ett år efter återhämtning samt cellodlingar i laboratoriet upptäckte forskarna att viruset ”föredrar” signalvägar som styr cellernas energimetabolism för att föröka sig.

Läkemedelskandidater blockerar viruset

Genom att blockera två centrala metabola signalvägar, glykolys och glutaminolys, med tidigare identifierade läkemedelskandidater kunde forskarna blockera virusets förmåga att föröka sig i cellexperiment. Fynden bygger delvis på tidigare forskning från samma forskargrupper vid Karolinska Institutet, inklusive en studie som hittade liknande mekanismer involverade i spridningen av sars-cov-2-viruset som orsakar sjukdomen covid-19.

– Vi kan visa att makrofagerna från personer med mild covid-19 visar ett förändrat inflammatoriskt och metaboliskt uttryck tre till fem månader efter infektion. Trots att majoriteten av dessa personer inte hade några kvarvarande symptom så var deras immunsystem mer känsligt än hos de friska personerna, säger Craig Wheelock, docent vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, och en av studieförfattarna.

Långvariga besvär är relativt vanligt efter svår covid-19-sjukdom men kan även drabba individer som haft milda symptom. Mer forskning behövs för att öka kunskapen om långsiktiga immunavvikelser hos patienter som återhämtat sig från den akuta fasen av infektionen.

För att undersöka denna aspekt analyserade forskarna i den aktuella studien blodprover från 68 personer som haft mild covid-19 och en kontrollgrupp på 36 personer som inte haft covid-19.

Forskarna isolerade makrofagerna i laboratoriet och stimulerade dem med bland annat spikeprotein, stereoider och lipopolysackarider (LPS), en molekyl som retar immunsystemet. Därefter gjordes en RNA-sekvensering av cellerna för att mäta aktiva gener, och forskarna mätte även förekomsten av en viss form av molekyler, eikosanoida signalmolekyler, som är ett fundamentalt inslag vid inflammationer. 

Oväntad upptäckt

– Det är inte oväntat att det finns en större mängd eikosanoida molekyler hos personer med covid-19 då sjukdomen leder till inflammationer, men det var oväntat att produktionen av dem fortfarande var högre flera månader efter infektionen, säger Craig Wheelock.

Studien visade även en högre halt av leukotriener, som är en form av inflammatoriska signalämnen kända för att kunna orsaka astma.

– Det är mycket slående att halten av leukotriener fortsätter att vara mycket förhöjd i makrofager hos individer med tidigare mild covid-19. Leukotriener är viktiga mediatorer av astma, men de är också involverade i det antivirala värdförsvaret vid influensa. En ihållande ökning efter sars-cov-2-infektion skulle kunna orsaka ökad känslighet för luftvägsinflammation, men skulle också kunna förbättra den antivirala immuniteten mot sars-cov-2 eller andra virus, säger Julia Esser-von Bieren, forskargruppsledare vid Helmholtz Center Munich och studiens korresponderande författare.

Ingen skillnad efter 12 månader

Blodproverna togs vid två tidpunkter, vid tre till fem månader efter sars-cov-2-infektion, samt efter 12 månader. Efter tre till fem månader hade drygt 16 procent kvarvarande milda symptom medan resten var symptomfria. Efter tolv månader sågs inga kvarvarande symptom och det fanns inte längre någon skillnad i inflammatoriska markörer mellan de som haft covid-19 och den friska kontrollgruppen.

Forskarna noterar att diagnosen postcovid inte undersökts specifikt i studien och att mer forskning behövs för att utröna om resultaten kan kopplas direkt till postcovid.

– Vi skulle vilja göra en motsvarande studie där vi involverar både personer med svår covid-19 och personer utan covid-19 men som har någon annan luftvägssjukdom, som till exempel influensa. Då kan vi undersöka om det som drabbar covid-19-patienter också drabbar dem med till exempel säsongsinfluensa, säger Julia Esser-von Bieren.

Forskningen finansierades av Hjärt-lungfonden samt DFG, German Research Foundation och Helmholtz Association. En av studiens tyska författare har mottagit finansiering från Allergopharma, PLS Design samt Zeller AG.

Publikation

”Mild COVID-19 imprints a long-term inflammatory eicosanoid- and chemokine memory in monocyte-derived macrophages”, Sina Bohnacker, Franziska Hartung, Fiona Henkel, Alessandro Quaranta, Johan Kolmert, Alina Priller, Minhaz Ud-Dean, Johanna Giglberger, Luisa M Kugler, Lisa Pechtold, Sarah Yazici, Antonie Lechner, Johanna Erber, Ulrike Protzer, Paul Lingor, Percy Knolle, Adam M Chaker, Carsten B Schmidt-Weber, Craig E Wheelock och Julia Esser-von Bieren, Mucosal Immunology, online 15 mars, 2022, doi: 10.1038/s41385-021-00482-8