Publicerad: 2021-07-06 09:05 | Uppdaterad: 2021-07-06 10:36

Nya cancerrön kan ge fler tillgång till immunterapi

cancerpatient
Foto: Getty Images

Forskare vid Karolinska Institutet publicerar nya rön i tidskriften Cancer Discovery som visar hur aktiveringen av proteinet p53 ökar immunsystemets förmåga att bekämpa tumörer. Resultaten kan få betydelse för utvecklingen av nya kombinationsbehandlingar som ger fler cancerpatienter tillgång till immunterapi.

Proteinet p53 har dubbats till ”genomets väktare” eftersom det kan reagera på skador i cellens DNA och anses även ha en nyckelroll för att förhindra tumörtillväxt. Hälften av alla tumörer har mutationer i genen som kodar för proteinet och i många andra tumörer förhindras p53:s funktion av hämmaren MDM2.

Sedan tidigare har det varit känt att p53 har förmågan att tysta vissa sekvenser i vår arvsmassa som kallas endogena retrovirus, det vill säga virusgener som under evolutionen blivit en del av vårt genom. Därigenom skyddar p53 oss från så kallad genominstabilitet. Nu visar forskarna att aktiverat p53-protein även kan inducera dessa sekvenser i tumörceller vilket leder till ett immunsvar.

Förvånande upptäckt

Galina Selivanova, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet.
Galina Selivanova. Foto: John Sennett

– Det var en mycket förvånande upptäckt. När vi blockerade hämmaren MDM2 så aktiverade p53 endogena retrovirus som inducerade antiviralt svar. Det ledde i sin tur till ökad produktion av interferoner som aktiverar immunsystemet, säger Galina Selivanova, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet, som lett studien.

Resultaten fick forskarna när de blockerade MDM2 i musmodeller med hjälp av substansen ALRN-6924 från det amerikanska bolaget Aileron Therapeutics. Ökningen av interferonsvaret observerades även i tumörprover från två patienter som deltar i företagets kliniska försök av ALRN-6924.

Finns synergier

– Detta visar att det finns synergier som bör utnyttjas mellan substanser som blockerar MDM2 och dagens immunterapier. En kombination av dessa kan bli särskilt viktig för patienter som inte svarar på immunterapi, säger Galina Selivanova.

Immunterapi beskrivs som en revolution inom dagens cancerbehandling och är sätt att få kroppens immunsystem att angripa cancerceller. Men behandlingen fungerar inte hos alla patienter. Förekomsten av interferoner anses vara en biomarkör för att en immunterapi kan bli framgångsrik.

– Kan vi öka förekomsten av interferoner så ökar det därför chansen att immunterapin lyckas.

Återaktivering av p53

Galina Selivanova är en pionjär inom forskningen om hur muterat p53 kan återaktiveras med hjälp av särskilda molekyler, varav en (APR-246) genomgår kliniska studier under namnet Eprenetapopt. Studien genomförs av företaget Aprea Therapeutics där Selivanova är en av grundarna.

– Nu vill vi undersöka om Eprenetapopt ger samma ökning av interferoner och kan ha samma potential att öka tillgången till immunterapi för patienter med svåra cancerformer, säger Galina Selivanova. 

Forskningen genomfördes vid Karolinska Institutet och finansierades av Cancerfonden, Vetenskapsrådet och Karolinska Institutet. Medförfattarna Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado och D. Allen Annis är anställda av Aileron Therapeutics. 

Publikation

”Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity”. Xiaolei Zhou, Madhurendra Singh, Gema Sanz Santos, Vincent Guerlavais, Luis A. Carvajal, Manuel Aivado, Yue Zhan, Mariana M.S. Oliveira, Lisa S. Westerberg, D. Allen Annis, John Inge Johnsen och Galina Selivanova. Cancer Discovery, online 6 juli 2021, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741.

Event type
Disputationer
Disputation: Emelie Foord

2021-05-28 9:00 Add to iCal
Campus Flemingsberg
Location
Månen (9Q), Alfred Nobels Allé 8, plan 9. Även via Zoom.
Lead

Mapping the immune landscape in solid tumors – implications for immunotherapy

Content

Zoom https://ki-se.zoom.us/j/61123756491

Huvudhandledare

Professor Michael Uhlin
Karolinska Institutet
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik - CLINTEC
Enheten för transplantationskirurgi

Bihandledare

Docent Victor Levitsky
Targovax

Professor Jonas Mattsson
Karolinska Institutet
Institutionen för onkologi-patologi

Docent Andreas Lundqvist
Karolinska Institutet
Institutionen för onkologi-patologi

Fakultetsopponent

Professor Adrian Hayday
King’s College London
Peter Gorer Department of Immunobiology

Betygsnämnd

Docent Jakob Michaelsson
Karolinska Institutet
Institutionen för medicin

Docent Cecilia Götherström
Karolinska Institutet
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik -CLINTEC

Docent Sarah Mangsbo
Uppsala Universitet
Institutionen för farmaceutisk biovetenskap

Kontakt

Publicerad: 2021-03-25 11:00 | Uppdaterad: 2021-03-25 14:36

Dubbel antikropp mot sars-cov-2 förhindrar terapiresistenta varianter

Illustration av antikroppar mot coronavirus
Illustration: Getty Images

Ett internationellt konsortium som inkluderar forskare vid Karolinska Institutet har utvecklat en ”dubbel antikropp” som riktar sig mot två olika delar av sars-cov-2-viruset. Därigenom hindrar antikroppen viruset från att mutera på ett sådant sätt att det utvecklar resistens mot terapin. En studie som publicerats i tidskriften Nature visar att antikroppen effektivt neutraliserar sars-cov-2 och dess varianter och skyddar mot covid-19 i möss.

Antikroppsbaserad immunterapi har redan visat sig vara effektiv mot covid-19 men står inför två huvudsakliga utmaningar; den måste fungera mot de cirkulerande virusvarianterna och den måste förhindra bildandet av nya varianter som snabbt kan uppstå via en mekanism liknande den som leder till antibiotikaresistenta bakterier. Forskarna i konsortiet löste problemet genom att sammanfoga två naturligt förekommande antikroppar i en enda artificiell molekyl, kallad bispecifik antikropp, som riktar sig mot två skilda delar av viruset samtidigt.

Ligga ett steg före viruset

Prekliniska försök visade att den bispecifika antikroppen effektivt neutraliserar sars-cov-2 och dess olika varianter, inklusive den brittiska varianten som cirkulerar i Sverige och Europa med ökad spridning. Till skillnad från antikroppar som riktar sig mot en enskild del av viruset, förhindrar den bispecifika antikroppen viruset att ändra sin struktur för att undgå behandlingen.

Qiang Pan Hammarström
Qiang Pan-Hammarström. Foto: Erik Flyg

– Coronaviruset muterar och det kommer att fortsätta att mutera, så vi behöver behandlingar som kan hålla jämna steg med dessa förändringar och fungera effektivt mot alla varianter av viruset. Denna antikropp innebär att vi kan ligga ett steg före viruset, säger Qiang Pan-Hammarström, professor vid institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, medförfattare till studien och konsortiets vetenskapliga samordnare.

En enda injektion av den bispecifika antikroppen gav skydd mot sjukdomen hos möss. Antikroppen minskade effektivt virusnivåerna i lungorna och lindrade inflammation som är typisk för covid-19. Antikroppen är en idealisk kandidat för kliniska prövningar på människor, med goda möjligheter att både förebygga och behandla covid-19, enligt forskarna.

Ett kontinuerligt behov av läkemedel

– Det faktum att vissa människor inte kommer att svara på vacciner och att det kan ta flera år för hela världen att vaccineras mot covid-19, innebär att det kommer att finnas ett kontinuerligt behov av läkemedel som kan skydda oss mot eller behandla sjukdomen, säger Qiang Pan-Hammarström.

Intresset för bispecifika antikroppar har ökat på senare år vad gäller behandling av vissa cancerformer (där en del av en antikropp till exempel kan binda till en tumörcell och den andra till en immuncell), men forskarna bakom den aktuella studien är de första som producerar en human bispecifik antikropp mot sars-cov-2.

Den bispecifika antikroppen utvecklades inom forskningskonsortiet ATAC, finansierat förra året av EU-kommissionen som svar på covid-19-pandemin och koordinerat av Karolinska Institutet. Andra medlemmar inkluderar Institute for Research in Biomedicine (IRB; Bellinzona, Schweiz, affilierat till Università della Svizzera italiana (USI)), Policlinico San Matteo i Pavia (Italien), Technische Universitaet Braunschweig (Tyskland) och EU-kommissionens Joint Research Centre. Samarbete med Rockefeller University och den tjeckiska vetenskapsakademin var avgörande för att bevisa den bispecifika antikroppens effektivitet. Se den vetenskapliga artikeln för information om patent och potentiella intressekonflikter.

Denna nyhetsartikel är baserad på ett pressmeddelande från Institute for Research in Biomedicine.

Publikation

"Bispecific IgG neutralizes SARS-CoV-2 variants and prevents escape in mice". De Gasparo et al. Nature, online 25 mars 2021, doi: 10.1038/s41586-021-03461-y.

Event type
Föreläsningar och seminarier
En dag för cancerforskning

2021-04-29 9:30 - 14:00 Add to iCal
Online
Ett hjul i olika färger.
N/A. Foto: N/A.
Lead

Välkommen med att under denna interaktiva dag ta del av spetsforskningen inom cancerområdet och ämnen såsom nya banbrytande behandlingsmetoder, fertilitet efter cancerbehandling, antioxidanter och cancer samt rehabilitering under ledning av moderator Mark Levengood. Vi kommer även att bjuda på annat spännande program och ett interaktivt deltagande från allmänheten.

Content

Deltagandet är avgiftsfritt men kräver registrering. Mera information samt anmälan sker via följande länk:

https://ki.se/en/cancerresearchki/en-dag-for-cancerforskning-karolinska…

Kontakt

Publicerad: 2020-12-10 17:00 | Uppdaterad: 2020-12-11 11:27

Ny forskning identifierar vilka T-celler som patrullerar kroppen

Illustration som symboliserar immunförsvaret, med en person som har en säker sköld mot angrepp.
Illustration: Getty Images.

Blodet utgör den främsta källan för studier av immunförsvaret trots att de flesta sjukdomar bekämpas av immunceller i kroppens vävnader. En ny studie från Karolinska Institutet och University of Pennsylvania identifierar vilka immunceller som patrullerar vävnader och cirkulerar tillbaka till blodet i människor. Studien som publiceras i Cell visar på att inte alla T-celler patrullerar vävnader – en del återfinns främst i blodet och utgör där en unik del av vårt immunförsvar.

De vita blodkroppar som kallas T-celler är en mycket viktig del av kroppens immunförsvar. För att söka igenom kroppen på jakt efter skadliga hot, som virus och olika cancerformer, rör de sig från blodet, ut i kroppens vävnader och tillbaka igen, de recirkulerar.

Det finns olika T-celler som fungerar på olika sätt. En del av dessa kallas för mördar-T-celler, CD8+, och har främst blivit sammankopplade med sin förmåga att kunna ta död på virusinfekterade celler eller tumörer.

Det behövs mer forskning på människor för att bättre förstå recirkulationens betydelse för immunförsvaret. Nu har forskare vid Karolinska Institutet och University of Pennsylvania, USA, studerat vilka immunceller som under normala förhållanden rör sig från vävnaden till blodet hos människor.

Forskarna har analyserat blod, olika organ samt lymfvätska, som transporterar immunceller, från den vänstra lymfstammen. Det är kroppens största lymfkärl och samlar upp lymfvätskan från ben, bäcken, buken, vänster arm, vänster sida av bröstkorgen, halsen och huvudet.   

Mördar-T-celler

Porträtt av Marcus Buggert.
Marcus Buggert. Foto: privat

Resultaten bekräftar äldre studier på djur som identifierar T-celler som den vanligaste celltypen i immunsystemet som cirkulerar från vävnader och tillbaka till blodet.

– Det visar sig att mördar-T-celler skilde sig mycket åt mellan blod och lymfvätska. Genom olika tester kunde vi påvisa att sådana T-celler med de främsta ”mördaregenskaperna” framför allt finns i blodet, och inte recirkulerar från vävnader under normala förhållanden. Det betyder att många av de T-celler som vi under alla år har studerat i blodet kanske utgör en mindre roll i vårt försvar mot inkräktare än vad vi tidigare trott, säger Marcus Buggert, biträdande lektor på institutionen för medicin, Huddinge, Karolinska Institutet, och studiens försteförfattare.

Forskning om covid-19

Detta är bara en av flera studier som påvisar att T-celler i blodet tydligt skiljer sig från T-celler i vävnad.

– De här resultaten betyder att studier av immunceller i blodet, inte minst vad gäller nuvarande studier av covid-19, inte kan översättas till vad som sker ute i en vävnad där virus sprider sig, säger Marcus Buggert.

Eftersom studien identifierar vilken typ av T-celler som kan röra sig mellan vävnad och blod, har resultaten betydelse för olika pågående kliniska prövningar med modifierade T-celler.

Skräddarsy T-celler

– Rent teoretiskt har vi nu förmågan att kunna skräddarsy T-celler som effektivt kan migrera till vävnader och därigenom förbättra effekten av immunterapier mot solida tumörer, autoimmuna sjukdomar samt latenta infektioner, som exempelvis hiv. Att förstå hur vi kan uppnå det och att ta reda på mördar-T-cellers faktiska funktion i vävnader är nästa frågor vi försöker besvara, säger Marcus Buggert.

Studien är bland de första av sitt slag på människor med djur som kontrollgrupp.

Forskningen finansieras av Vetenskapsrådet, Karolinska Institutet, Svenska Sällskapet för Medicinsk Forskning, Jeanssons Stiftelser, Åke Wibergs Stiftelse, Svenska Läkaresällskapet, Cancerfonden, Barncancerfonden, Magnus Bergvalls Stiftelse, Lars Hiertas Stiftelse, Stiftelsen Läkare mot AIDS forskningsond, Jonas Söderqvists Stiftelse, och Stiftelsen Clas Groschinskys Minnesfond. Det finns inga rapporterade intressekonflikter.

Publikation

”The identity of human tissue-emigrant CD8+ T cells”. Marcus Buggert, Laura A. Vella, Son Nguyen, Vincent Wu, Zeyu Chen, Takuya Sekine, André Perez-Potti, Colby R. Maldini, Sasikanth Manne, Samuel Darko, Amy Ransier, Leticia Kuri-Cervantes, Alberto Sada Japp, Irene Bukh Brody, Martin A. Ivarsson, Jean-Baptiste Gorin, Olga-Rivera Ballesteros, Laura Hertwig, Jack P. Antel, Matthew E. Johnson, Afam Okoye, Louis Picker, Golnaz Vahedi, Ernesto Sparrelid, Sian Llewellyn-Lacey, Emma Gostick, Johan Sandberg, Niklas Björkström, Amit Bar-Or, Yoav Dori, Ali Naji, David H. Canaday, Terri M. Laufer, Andrew D. Wells, David A. Price, Ian Frank, Daniel C. Douek, E. John Wherry, Maxim G. Itkin, Michael R. Betts. Cell, online 10 december 2020, doi: 10.1101/2020.08.11.236372.

Publicerad: 2020-11-23 21:00 | Uppdaterad: 2020-11-24 08:16

Ny typ av immunterapi för effektivare cancerbehandling

T-celler och NK-celler attackerar cancercell.
T-celler och NK-celler attackerar cancercell. Foto: Getty Images

Immunterapi mot cancer har gjort stora framsteg och för många patienter finns nu möjlighet till framgångsrika behandlingar som inte fanns för tio år sedan. Det finns dock vissa typer av cancer där befintlig immunterapi inte har fungerat. I en studie från Karolinska Institutet har en ny typ av immunterapi utvecklats som ger hopp om fler framtida behandlingsalternativ mot cancer. Studien har publicerats i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Cancerceller har en förmåga att omprogrammera kroppens immunceller för att gynna tumörens tillväxt. Tack vare år av forskning har det blivit möjligt att dra nytta av kroppens eget immunförsvar i kampen mot cancer. Genom att använda olika antikroppar kan T-cellerna i immunförsvaret triggas att gå till attack mot cancercellerna.

Makrofager är en annan typ av celler som har en nyckelroll i immunförsvaret där de rekryterar T-cellerna till ett område som utsätts för främmande organismer och där reglerar deras funktion. Tyvärr utvecklar vissa cancertumörer sätt att stänga av immunsystemet, bland annat genom att få makrofagerna i tumören att blockera T-cellerna.

Medförfattarna Silke Eisinger och Mikael Karlsson vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi.
Medförfattarna Silke Eisinger och Mikael Karlsson vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi. Foto: Mitch Eisinger

- I vår studie har vi utvecklat en ny typ av immunterapi där specifika antikroppar istället aktiverar makrofagerna för att stödja immunsystemet att ta död på cancercellerna, säger Mikael Karlsson, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, och en av forskarna bakom studien.

Studien visar vidare att NK-celler, som är en annan viktig del av immunförsvaret, framförallt aktiveras med denna nya immunterapi. NK-cellerna arbetar då tillsammans med T-cellerna för att döda tumören, till skillnad från befintliga immunterapier som endast aktiverar T-cellerna.

- Det visar sig dessutom att när NK-cellerna aktiveras av makrofager kan deras cancerbekämpande förmåga bli väldigt effektiv, berättar Mikael Karlsson.

Även effektivt på mänskliga cancerceller

Studien, som är gjord i samarbete med Rockefeller University i New York, genomfördes först i ett modellsystem. Forskarna applicerade sedan sin upptäckt på humana hudtumörer för att se om resultatet var överförbart till människor.

- Vi kan se även här att dessa specifika antikroppar triggar de humana makrofagerna, som i sin tur aktiverar NK-cellerna att döda cancercellerna, förklarar Mikael Karlsson.

Forskarnas fynd visar därmed att den nya immunterapin aktiverar en annan del av immunsystemet än tidigare, och ger hopp om att kunna användas i kombination med befintlig terapi.

- Lagarbetet mellan NK-cellerna och T-cellerna ökar effektiviteten, vilket kan bidra till att fler typer av cancer skulle kunna bli behandlingsbara i framtiden, avslutar Mikael Karlsson.

Studien har finansierats med stöd av Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Novo Nordisk, Nicholson Exchange, Ragnar Söderberg Stiftelse, Radiumhemmets Forskningsfonder, Stockholms stad, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och Rockefeller University.

Publikation

Targeting a scavenger receptor on tumor-associated macrophages activates tumor cell killing by NK cells”, Silke Eisinger, Dhifaf Sarhan, Vanessa F. Boura, Itziar Ibarlucea-Benitez, Sofia Tyystjärvi, Ganna Oliynyk, Marie Arsenian-Henriksson, David Lane, Stina L. Wikström, Rolf Kiessling, Tommaso Virgilio, Santiago F. Gonzalez, Dagmara Kaczynska, Shigeaki Kanatani, Evangelia Daskalaki, Craig E. Wheelock, Saikiran Sedimbi, Benedict J. Chambers, Jeffrey V. Ravetch, Mikael C.I. Karlsson, Proceedings of the National Academy of Sciences, online veckan den 23 november, 2020, doi: 10.1073/pnas.2015343117

Publicerad: 2020-08-05 14:32 | Uppdaterad: 2020-08-07 14:13

Viktiga framsteg för ny behandling av svår hudcancer

Stina Wickström och Maria Wolodarski, forskare vid institutionen för onkologi-patologi
Stina Wickström och Maria Wolodarski, forskare vid institutionen för onkologi-patologi. Foto: Stefan Zimmerman

En ny typ av immunterapi av den elakartade hudcancern malignt melanom visar lovande resultat. Tre mycket svårt sjuka patienter är idag långtidsöverlevare. Studien som publiceras i OncoImmunology är resultatet av ett samarbete mellan forskare vid Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset.

– Immunterapi går ut på att aktivera kroppens eget immunförsvar till att eliminera cancerceller. Immunterapi har gjort stora framsteg där speciellt behandling med immunaktiverande antikroppar, eller ICI, Immune Checkpoint Inhibition, förlänger överlevnaden hos patienter med spridd melanomsjukdom, säger Maria Wolodarski, forskare vid Karolinska Institutet och studiens principal investigator med ansvar för patientkontakten.

För den upptäckten belönades James Allison och Tasuko Honjo med Nobelpriset i medicin för två år sedan.

En majoritet av patienterna svarar dock inte på den här eller på andra typer av behandlingar. Det är den gruppen som forskarteamet nu har behandlat med en ny immunterapi-metod.

Speciella T-celler

Först utvinns en speciell form av vita blodkroppar, T-celler, från patientens egen tumör. Dessa speciella T-celler kallas för TIL, Tumör Infiltrerande Lymfocyter, och är en viktig del av kroppens eget immunförsvar mot cancer. Dessa mångfaldigas upp till 50 miljarder och ges till patienten tillsammans med en tillväxtfaktor, Interleukin-2.

– Det som gör den här studien unik är att patienterna också behandlas med flera doser av ett tumörvaccin som består av så kallade dendritceller, DC, som är specialiserade på att aktivera immunsystemet och ger de injicerade TIL-cellerna en extra kick, säger Stina Wickström, forskare vid institutionen för onkologi-patologi vid Karolinska Institutet, och ansvarig för att koordinera tillverkningen av TIL-cellerna och för studiens laboratorietester.

Tillbakagång av cancern

Av de fyra mycket svårt sjuka patienterna med malignt melanom som behandlats med en kombination av TIL-celler och tumörvaccin har tre svarat med komplett eller nästan komplett tillbakagång av cancersjukdomen. Detta trots att gruppen inte längre svarar på annan typ av cancerbehandling. De är nu långtidsöverlevare sedan flera år tillbaka.

De fem patienter som behandlats med enbart TIL-celler hade inte samma gynnsamma svar på behandlingen som vid kombination med tumörvaccinet. 

Andra typer av cancer

Metoden ligger inom ramen för Karolinska Universitetssjukhusets nysatsning på cellterapi och Rolf Kiessling, som är huvudansvarig för studien, har ansökt hos Läkemedelsverket att få pröva metoden även på andra typer av metastaserande cancer.

Studien finansieras av Cancerfonden, Cancerföreningen i Stockholm, Vetenskapsrådet, Stockholms stad, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Torsten Söderbergs Stiftelse, Vinnova, Stiftelsen för Strategisk Forskning, samt GE Healthcare.

Rolf Kiessling är styrelseledamot/konsult för Clinical Laser Thermia Systems, vetenskaplig rådgivare för Anocca AB och Phion Pharmaceuticalics och får forskningsbidrag från dessa företag. Roger Tell är anställd av Isofol Medical. Johan Hansson har varit principal investigator på försök finansierade av Astra-Zeneca, Bristol Myers-Squibb, Merck, Novartis, Roche och Clinical Laser Thermia Systems, samt tilldelats forskningsbidrag från Bristol Myers-Squibb och Merck. Tanja Lövgren har fått honorar för föreläsningar från Bristol Myers-Squibb.

Publikation

“Complete and long-lasting clinical responses in immune checkpoint inhibitor-resistant, metastasized melanoma treated with adoptive T cell transfer combined with DC vaccination”. Tanja Lövgren, Maria Wolodarski, Stina Wickström, Ulrika Edbäck, Mette Wallin, Eva Martell, Katrin Markland, Pontus Blomberg, Maria Nyström, Andreas Lundqvist, Hans Jacobsson, Gustav Ullenhag, Per Ljungman, Johan Hansson, Giuseppe Masucci, Roger Tell, Isabel Poschke, Lars Adamson, Jonas Mattsson, och Rolf Kiessling. OncoImmunology, online 11 juli 2020, doi: 10.1080/2162402X.2020.1792058.

Tags

Cancer och onkologi Hudcancer Immunterapi
KI Kommunikati… 2020-08-07
Publicerad: 2019-06-26 14:12 | Uppdaterad: 2021-02-02 15:22

Nytt kompetenscentrum vid KI för behandling av cancer

Illustration of NK cells.

Karolinska Institutet beviljas medel av Vinnova för att starta ett nytt kompetenscentrum. Fokus vid centret blir att utveckla nästa generations immunterapi baserad på NK-celler för behandling av cancer.

Den svenska innovationsmyndigheten Vinnova bidrar i år med finansiering till åtta nya kompetenscentrum i landet. Vid centrumen ska universitet och företag tillsammans bedriva forskning och utbildning som är viktig för Sveriges konkurrenskraft. Tanken är att ny teknik på så sätt kan utvecklas, spridas och komma till användning både inom näringslivet och andra delar av samhället.

För att adressera dagens globala utmaningar behöver vi få fram helt nya lösningar och forskning behöver komma till nytta i samhället. Forskningsmiljöer där universitet och näringsliv arbetar nära tillsammans är därför avgörande, och långsiktiga satsningar på kompetenscentrum är en viktig del i det, säger Darja Isaksson, generaldirektör för Vinnova i ett pressmeddelande.

Portrait of Hans-Gustaf Ljunggren
Hans-Gustaf Ljunggren. Foto: Stefan Zimmerman

Varje kompetenscentrum får stöd från Vinnova med mellan fyra och åtta miljoner kronor per år under fem års tid. Utöver det bidrar universiteten och företagen själva med lika mycket pengar. Karolinska Institutets nya kompetenscentrum kommer att fokusera på utveckling, produktion och implementering av nästa generations NK-cells-baserade immunterapi för behandling av cancer.

– Aktiviteterna inom kompetenscentrumet bygger på mer än fyra decenniers forskning kring NK-celler vid KI. Med nuvarande framgångar är vi nu redo för att ta nästa steg i utvecklingen av nästa generations NK-cells-baserade immunterapi mot cancersjukdomar, säger Hans-Gustaf Ljunggren, professor vid institutionen för medicin, Huddinge och projektledare för KI:s nya kompetenscentrum.

Utöver Karolinska Institutet beviljas Uppsala universitet, Chalmers tekniska högskola och Kungliga tekniska högskolan stöd från Vinnova för att upprätta nya kompetenscentrum. De handlar exempelvis om forskning om batterier, edge computing och hållbar omställning. 

Publicerad: 2019-01-14 17:00 | Uppdaterad: 2019-01-14 17:34

DNA-origami exakt mätverktyg för antikroppars effektivitet

DNA-origami

Genom att använda DNA-origami, DNA-baserad design av exakta nanostrukturer, har forskare vid Karolinska Institutet i samarbete med forskare vid Universitetet i Oslo kunnat visa det bästa exakta avståndet mellan tätt packade antigener för att få den starkaste bindningen till antikroppar i immunförsvaret. Studien, som publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Nanotechnology, kan ha betydelse för vaccinutveckling och immunterapi vid cancer.

Vaccin verkar genom att träna immunförsvaret med ofarliga blandningar av så kallade antigener (ett kroppsfrämmande ämne som framkallar en reaktion hos immunförsvaret) från till exempel ett virus. När kroppen sedan utsätts för viruset, så känner immunförsvaret redan igen antigenerna som viruset har och kan effektivt sätta stopp för en infektion.

Idag innefattar många nya vaccin en så kallad partikeldisplay, vilket innebär att antigenerna tillförs kroppen/visas upp för immunförsvaret i form av partiklar med massor av antigener tätt packade på ytan. Partikeldisplay av antigener fungerar i vissa fall bättre som vaccin än att bara ge fria antigener och ett exempel är HPV-vaccinet, som skyddar mot livmoderhalscancer.

Antikroppar, eller immunglobulin, den kanske viktigaste delen av kroppens försvar mot infektioner, binder antigener mycket effektivt. Antikropparna har en Y-formad struktur där varje ”arm” kan binda en antigen. På så sätt kan varje antikroppsmolekyl vanligtvis binda två antigenmolekyler.

Kunde mäta exakta avstånd för bäst bindning

I den aktuella studien undersökte forskarna hur nära och hur långt ifrån varandra som antigenerna kan sitta packade utan att kraftigt påverka förmågan för en antikropp att binda båda molekylerna på en gång.

Björn Högberg– Vi har för första gången lyckats mäta exakt vilka avstånd mellan antigener som leder till bäst bindning av olika antikroppars båda armar samtidigt. Avstånd på ungefär 16 nanometer ger starkast bindning, säger Björn Högberg, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, som lett studien.

Studien visar också att immunglobulin M (IgM), den antikropp som först är inblandad vid en infektion, har ett betydligt större omfång, alltså förmåga att binda två antigener, än vad man tidigare trott. IgM har också avsevärt större omfång än de IgG-antikroppar som produceras i ett senare skede av en infektion.

DNA-origami en relativt ny teknik

Tekniken forskarna använt bygger på så kallad DNA-origami, en relativt ny teknik, som funnits sedan 2006, där exakta nanostrukturer kan designas med hjälp av DNA. Men det är inte förrän på senare år som forskarna har lärt sig använda tekniken inom biologisk forskning. Och tillämpningen som användes i studien är nyutvecklad.

– Genom att sätta antigener på dessa DNA-origami-strukturer kan vi tillverka ytor med precisa avstånd mellan antigenerna och därefter mäta hur olika typer av antikroppar binder till dessa. Nu kan vi mäta exakt hur antikroppar interagerar med flera antigener på ett sätt som tidigare varit omöjligt, säger Björn Högberg.

Resultaten kan komma att användas för att bättre förstå immunförsvarets respons, till exempel varför B-lymfocyter, en typ av vita blodkroppar, så effektivt aktiveras vid partikeldisplay-vacciner, samt för att designa bättre antikroppar för immunterapi vid till exempel cancer.

Viktiga insikter för skräddarsydd behandling

Forskningen har bedrivits i tätt samarbete med laboratoriet for Adaptiv immunitet och homeostas som leds av Jan Terje Andersen, vid Universitetet i Oslo och Oslo Universitetssykehus.

– Vi studerar sambandet mellan antikroppars struktur och funktion. Sådan insikt är viktig för hur vi ska designa nästa generation av vaccin och antikroppar för skräddarsydd behandling av allvarliga sjukdomar. Vi har länge letat efter nya metoder som kan hjälpa oss att få detaljerad inblick i hur olika antikroppar binder till antigenerna. Samarbetet med Björn Högberg har öppnat helt nya dörrar, säger Jan Terje Andersen.

Studien finansierades av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, StratRegen/Karolinska Institutet och Forskningsrådet i Norge.

Publikation

”Binding to Nanopatterned Antigens is Dominated by the Spatial Tolerance of Antibodies”
Alan Shaw, Ian T Hoffecker, Ioanna Smyrlaki, Joao Rosa, Algridas Grevys, Diane Bratlie, Inger Sandlie, Terje Enar Michaelsen, Jan Terje Andersen och Björn Högberg.
Nature Nanotechnology, online 14 januari 2019, doi: 10.1038/s41565-018-0336-3

Film

Publicerad: 2018-12-11 11:41 | Uppdaterad: 2019-01-17 15:22

Botade cancerpatienter i fokus när Nobelpristagare föreläste på KI

Nobelpristagarna i fysiologi eller medicin 2018 James P. Allison och Tasuku Honjo tillsammans med marskalkar.

Nobelföreläsningarna med 2018 års pristagare i fysiologi eller medicin fyllde Aula Medica på Karolinska Institutet till brädden. Förutom 1 000 åhörare i aulan kunde människor världen över följa livesändningen när James P. Allison och Tasuku Honjo berättade om sin forskning som lett till banbrytande immunologisk ”checkpoint-terapi” mot cancer.

Det gråmulna småregniga decembervädret hindrade inte förväntansfulla studenter och andra från att köa långt ner på Solnavägen under en dryg timme innan årets Nobelföreläsningar i fysiologi eller medicin drog igång.

Ole Petter Ottersen Nobel 2018Karolinska Institutets (KI:s) rektor Ole Petter Ottersen välkomnade och berättade att ikväll firas forskningen, som handlar om att testa gränser. Han tackade pristagarna för deras upptäckter, varefter Edvard Smith, KI-professor och medlem i Nobelkommittén, gav en djupare både personlig och yrkesmässig introduktion till pristagarna.

Ingen biologi utan Darwin

Smith berättade om James P. Allison, som föddes i USA 1948, och hans tidiga intresse för forskning och att dissekera grodor, men läkare, som sin far, ville han inte bli. Allison höll på att bli utan examen från gymnasiet, eftersom han protesterat mot sin lärare som inte ville undervisa om evolution, för biologi utan Darwin var ju en omöjlighet. Till slut löste det sig via en korrespondenskurs från ett universitet och Allison kunde gå vidare till högre studier och basvetenskaplig forskning inom immunologi.

James P. AllisonJames P. Allison tillägnade sin föreläsning till alla studenter, forskarkollegor, läkare och patienter som han arbetat med.

Han berättade om hur han under 1990-talet studerade CTLA-4, ett protein på T-cellernas yta. Tidigt hade han haft en idé om att det borde gå att lura kroppens eget immunförsvar att attackera tumörceller.

Forskare visste då att CTLA-4 fungerar som en av T-cellernas bromspedaler och Allison utvecklade ett sätt att blockera CTLA-4 genom behandling med en antikropp som binder till CTLA-4-proteinet. T-cellerna kunde då släppas loss och därigenom bekämpa tumörceller.

Cancerfri efter att ha fått antikroppar

År 1994 gjorde Allison det första experimentet på möss och 2010 publicerades en studie som visade goda resultat hos patienter med spritt malignt melanom, hudcancer.

Allison lyfte bland annat fram ett fall med en kvinna, svårt sjuk i hudcancer, som deltog i en klinisk studie år 2001. Ingen traditionell cancerbehandling hade hjälpt och Allison visar en datortomografibild över hennes lungor som var fulla med metastaser, dottertumörer. Kvinnan fick en enda antikroppsinjektion i studien.

– På den tiden var överlevnadstiden efter diagnos med metastaserande malignt melanom elva månader, i praktiken en dödsdom. Här ser vi en annan datortomografibild tio år senare och alla metastaser i kvinnans lungor är borta. Kvinnan är i dag fortfarande cancerfri, nästan nitton år senare, det är fantastiskt, säger James P. Allison.

Ställde för svåra frågor tyckte skolan

Edvard Smith introducerade sedan den andre Nobelpristagaren, Tasuku Honjo, född 1942, som växte upp i Japan under svåra förhållanden kring andra världskriget, men ändå lyckades utbilda sig. Hans tid som elev i skolan var liksom Allisons inte heller komplikationsfri. Lärarna tyckte inte att han var en god, lydig student eftersom han ofta ställde för svåra frågor och tyckte att skolböckerna var för enkla.

Tasuku Honjo gillar musik, museer och att måla, berättade Smith. Han är också en hängiven utövare av både tennis, baseball, basket, pingis och golf, med 14 i handikapp. Varje år spelar han golf med den tidigare Nobelpristagaren från 2012, Shinya Yamanaka.

Tasuku HonjoTasuku Honjo själv började inledningsvis berätta om sin far som var kirurg och beskrev sin mamma som sin vackra, varmhjärtade skyddsgudinna. Det var när modern gav Honjo en biografi om Hideyo Noguchi, en framstående läkare och forskare inom bakteriologi och serologi, som han själv beslutade sig för att bli läkare och sedan forskare i immunologi.

– Det är ett ödets lyckokast att människor har turen att ha ett immunsystem med förvärvad immunitet. Annars hade cancerimmunterapi varit en omöjlighet, säger Tasuku Honjo.

Upptäckte protein med samma sorts bromspedal

Parallellt med James P. Allison upptäckte Tasuku Honjo att ett annat protein, PD-1, som också sitter på ytan av T-celler, även det fungerade som en bromspedal för immunsystemet. Djurförsök visade att blockering av PD-1 var en annan möjlig strategi för cancerterapi.

Strategin visade sig ha god effekt vid kliniska studier 2012, och till exempel lungcancer, njurcancer, lymfom och hudcancer kan behandlas. Och en kombination av blockering av både PD-1 och CTLA-4 vid hudcancer har visat sig ge ännu bättre effekt.

Liksom Allison lyfte Honjo fram flera fall där patienter, som varit i livets slutskede på grund av svår cancersjukdom, blivit botade med antiktoppsterapin. Diagram efter diagram visar avplanande kurvor med ökande långtidsöverlevnad.

Paradigmskifte inom cancerterapi

Tasuku Honjo beskrev den mödosamma resa som gjorts för att förstå funktionen hos PD-1 och hur kunskaperna kan användas. Han jämförde mekanismerna att kunna bromsa och gasa immunförsvaret med samma funktioner som hos en bil. Samtidigt är det en fin balansgång som måste göras när man behandlar cancer med metoden.

– Gasar man på för mycket vid cancerbehandling finns risken att kroppen får en autoimmun reaktion och börja angripa sig själv, säger Tasuku Honjo.

Han fortsatte att berätta om det paradigmskifte som nu sker inom cancerterapi. Vid sidan av operation, strålbehandling och cellgifter, har immunterapi etablerats som en fjärde hörnsten i cancerbehandling. Fördelarna är bland annat att normala celler inte påverkas av metoden, den är effektiv för många sorters cancer (och fler än 1 000 kliniska studier pågår i världen) samt att effekten är varaktig även efter att behandlingen av patienterna avslutats.

– Cancer kommer inte helt att försvinna, men kan bli kontrollerbar via immunterapi, och kan komma att bli som en av alla andra kroniska sjukdomar som man kan leva med, säger Tasuku Honjo, som ödmjukt avslutade med att tacka alla han samarbetat med genom åren.

Text: Helena Mayer

Nobelföreläsning 2018

Tags

Nobelpriset Immunterapi Immunologi Cancer och onkologi
Webb Admin 2019-01-17
Subscribe to Immunterapi